自然界中雌性哺乳动物的寿命普遍更长[1]，人类也如此。根据世界卫生组织数据计算，人类女性的预期寿命比男性多5岁[2]，且男性死亡率比女性更高。

对于寿命的性别差异有多种猜测，其中性激素的影响举足轻重。性激素主要由性腺产生，先前已有研究表明雄性激素和其他睾丸产物可能是造成男女寿命差异的“罪魁祸首”，但是否由男性性腺——睾丸造成这种差异，尚无定论。

近日，为了回答这一问题，美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员研究了切除睾丸对男性寿命的影响[3]。

(资料图片仅供参考)

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研究人员选取了美官方抗衰计划ITP使用超过15年的UM-HET3遗传异质小鼠，这些“小黑鼠”与人类一样，存在寿命的性别差异。

历史数据显示，该品系雄性小鼠的中位寿命低于雌性，且雄性小鼠成年早期（青春期后至中年时期）死亡率更高。

这两个与人类相似的特点，让UM-HET3遗传异质小鼠成为研究衰老和长寿性别差异机制的独特模型。

图注：UM-HET3遗传异质小鼠中位寿命和死亡风险的性别差异

接受阉割的“志愿者”找好了，什么时候割效果最好？

有三个关键时期可以考虑：首先，胎儿发育早期；其次，出生后不久的短暂时期；最后，青春期之前。

这三个时期在男性性发育中起着重要作用，是男性睾丸激素水平升高的关键时期。青春期之后，激素水平就开始逐渐下降了。

为让小鼠性腺发育，同时为避免睾丸激素水平下降对实验产生影响，研究人员决定赶在小鼠青春期到来之前，早早把它们阉了。他们对238只雄性小鼠进行了阉割手术（ORX），同时设置相同样本量的“假阉割”小鼠作为对照组（SHAM）。

研究人员在小鼠出生后的30天内，即小鼠的青春期前，对小鼠进行了双侧睾丸切除手术。

结果显示，双侧睾丸切除后的雄性小鼠，中位寿命高达850天，而对照组中位寿命仅为771天。同时，小鼠早期到中期死亡风险也有所下降，但阉割对中期之后的死亡风险无影响，因为男女死亡率在这段时期没有差异。

人类男性的早期死亡风险被认为与雄激素驱动的冒险行为相关。对于实验室饲养在笼中的小鼠，这种冒险行为仅限于小鼠间的“打斗”。

研究发现，笼中有轻微打斗伤口的小鼠数量小于对照组，表明阉割后的雄性小鼠打斗行为减少。

图注：阉割后的雄性小鼠的中位寿命高于对照组；早期死亡风险低于对照组

与雌性小鼠的历史存活率和死亡率数据对比可知，阉割后的雄性小鼠存活率曲线与雌性的存活率曲线基本吻合，早期死亡风险也趋于相近。这表明青春期前的阉割能让雄性小鼠的寿命、早期亡风险达到与雌性相似水平。

该小鼠阉割实验首次表明性激素是雄性青春期后到中年死亡风险增加的原因。

图注：阉割后雄性小鼠存活率和死亡风险与雌性相似

先前有研究表明,寿命与体重呈负相关性，较低的体重与寿命延长有关[4]。但这种负相关性在男性身上更明显，且男性对与体重升高相关的寿命缩短因素的敏感性更高或恢复力更低[5]。

UM-HET3遗传异质小鼠也存在体重与寿命相关性的性别差异，雄性小鼠体重与寿命的相关性更高，即体重越重的雄性小鼠，更有可能寿命越短。

图注：雌雄UM-HET3遗传异质小鼠体重与寿命的相关性

研究人员想知道切除睾丸能够改变雄性体重与寿命的相关性程度。

实验结果证明了研究人员的假设，青春期前的阉割的确影响了雄性小鼠的体重增长趋势，断奶期体重相同的雄性小鼠，接受阉割手术后，6个月时的体重低于对照组。

但这种体重下降的原因并非脂肪减少，而是“瘦肉”变少了。

这里的“瘦肉”指人体“瘦体重”或“去脂体重”，具体是人体中除脂肪组织外的所有组织的重量，包括骨骼、肌肉和水分的总重量。

人体体重只由去脂体重和脂肪两部分构成[6]，瘦肉变少，肥肉还变多了，体重虽然下降了，但看起来可能更胖了。

图注：阉割后，雄性小鼠体重下降，瘦体重积累变缓

因为小鼠体重的变化发生在小鼠出生后六个月内，研究人员还排除了生长因子IGF-1对小鼠体重变化的影响，雄性小鼠阉割后4个月大时，IGF-1水平与对照组相比不升反降，表明阉割后体重减少的机制与生长因子无关，阉割可能是通过其他机制影响体重变化的。

图注：阉割后，4个月大雄性小鼠生长因子IGF-1水平下降

实验证明，雄性睾丸驱动了青春期后到成年期死亡率的升高和寿命的性别差异，但对中年后期存活率的影响有限。

青春期前阉割让雄性小鼠的存活率、死亡风险和体重等与寿命相关性等方面趋于与雌性小鼠一致。但有一点实验结果并未给出合理解释，睾丸切除导致的脂肪增加和瘦体重减少会不会对健康寿命产生不良影响？

该团队下一步计划将研究整个青春期后期或仅在成年期暴露于睾丸激素是否是导致衰老中的这些性别差异的原因，以及潜在的机制。

阉割的最终目的是探究造成寿命性别差异的原因，确定这些性别差异背后的机制对于开发治疗靶点非常重要，这些靶点可以消除雄激素对衰老的有害影响，同时保持男性性功能。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Steven N. Austad & Kathleen E. Fischer. (2016). Sex Differences in Lifespan. Cell Metabolism, 23(6), P1022-1033. .

[2] Steele, Andrew. (2021). Ageless: The New Science of Getting Older Without Getting Old. Anchor.

[3] Jiang, N., Cheng, C. J., Gelfond, J., Strong, R., Diaz, V., & Nelson, J. F. (2023). Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice. Aging Cell, 00, e13891.

[4] Miller, R. A., Harper, J. M., Galecki, A., & Burke, D. T. (2002). Big mice die young: Early life body weight predicts longevity in genetically heterogeneous mice. Aging Cell, 1(1), 22– 29. -

[5] Cheng CJ, Gelfond JAL, Strong R,Nelson JF. (2019). Genetically heterogeneous mice exhibit a femalesurvival advantage that is age‐and site‐specific: Results froma large multi‐site study. Aging Cell, 18::// of 10|CHENGET AL.

[6]Pomeroy, E., Macintosh, A., Wells, J., Cole, T., & Stock, J. (2018). Relationship between body mass, lean mass, fat mass, and limb bone cross-sectional geometry: Implications for estimating body mass and physique from the skeleton. American Journal Of Physical Anthropology, 166(1), 56-69. doi:

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